世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪培育成功

  这位“二师兄”能精准模拟人类退行性疾病

  “二师兄”来了。

  这位“二师兄”是广东科学家领衔的国际研究团队首次利用基因编辑技术和体细胞核移植技术,成功培育出的世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪。它能精准模拟出人类神经退行性疾病,为治疗亨廷顿舞蹈病、老年痴呆等疾病提供稳定、可靠的动物模型,以进行药物筛选,寻找治疗方案。

  该项成果于北京时间3月30日凌晨在线发表在《细胞》杂志上。论文共同通讯作者为暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李晓江教授、中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学研究员、美国Emory大学李世华(Shihua Li)教授。

  为什么选择亨廷顿舞蹈病建模型

  “亨廷顿舞蹈病是由单基因突变导致的神经退行性疾病,是一个理想的疾病模式,是研究多基因突变病症的基础。”李晓江介绍说,老年痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等都属于神经退行性疾病。这些疾病由于缺乏合适的动物模型进行药物筛选,目前尚无有效的治疗方法。因此,建立准确模拟疾病病理及表型的动物模式,成为生命科学领域亟待攻克的难题。

  2008年,李晓江、李世华与美国Emory大学合作者,成功建立了世界首个转基因亨廷顿病猴模型。但其出生后较短时间内死亡,不能传代,无法达到筛选治疗疾病药物的目的。

  “与非人灵长类动物相比,猪的基因多样、繁殖周期短、一窝产仔多,便于选育,且容易转化临床应用。”赖良学说。他的团队先后建立了50余种转基因和基因打靶克隆猪。

  由于聚焦于同一课题,李晓江、李世华找到赖良学,双方一拍即合。2010年,他们建立出世界首例转基因亨廷顿病猪模型。令人失望的是,猪模型和猴模型一样,很快就死了,无法传代。

  这样的结果令李世华十分困惑,从1993年就专注研究亨廷顿舞蹈病疾病机理的她考虑:“该病是内源性基因突变而造成的,如果直接把此基因改变为突变基因,猪的病理变化是否与病人的病理状态更接近呢?”

  2013年,基因编辑技术被广泛应用于哺乳动物实验中,研究团队大胆尝试,利用该技术建立亨廷顿基因敲入猪模型。

  经团队通力合作,研究人员成功将人突变的亨廷顿基因插入到猪的内源性亨廷顿基因的表达框中,培育出带有突变基因的新生猪。观察5个月后,这些猪表现出类似亨廷顿舞蹈病“舞蹈样”异常行为,并能将这些病理特征及异常行为稳定地遗传给后代。目前已繁殖到第二代。这意味着这一团队在国际上首次建立了与神经退行性病人突变基因相似的大动物模型。

  表明我国大动物模型研究走在世界前列

  “猪疾病模型的成功建立,仅是走了第一步,接下来将围绕此模型开展研究。”李晓江表示,将从去掉缺陷基因治疗手段、用干细胞替代神经细胞治疗,以及进行化学药物筛选三方面进行研究,以尽早将研究成果运用于临床。

  赖良学透露,团队已经申请了一个关于利用该模型进行干细胞治疗的国家重点课题。

  中国科学院院士裴钢认为,这是我国继在基因编辑猴、克隆猴研究中取得突破性成果后,科学家在猪的疾病模型研究中取得的又一重大进展,表明我国在大动物模型研究中已走在世界前列,将极大推动我国生物医药产业的创新发展。

  (科技日报记者 叶 青 通讯员 黄博纯  广州3月29日电)

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