能彻底治愈癌症的基因编辑技术是否会改写人类未来?

 

基因编辑是一种怎样的技术?为什么说它会改写人类的未来?

在过去五年里,被称为CRISPR的基因编辑技术彻底改变了现代生物学的面貌和发展步伐。科学家已经发表了5000多篇跟CRISPR有关的论文,生物医学研究人员越来越多地利用它创建更好的疾病模型。此外,还有不计其数的公司涌现出来,试图对基于该技术的新药、治疗手段、食品、化学品和材料进行商业化运作。

许多专家和投资者都认为基因编辑具有类似「手术刀」的潜力,可以从根本上治疗从癌症到罕见遗传病的大量疾病。基因编辑技术可能代表了药物研发的新纪元。大量创新公司正在引领基因编辑治疗产品的开发工作,并吸引了来自风险投资机构和制药公司的大量投资。

一般来说,当我们提到CRISPR时,我们实际上指的是CRISPR/Cas9,这是由单股RNA短链以及能够高效切割DNA的酶组成的核糖体蛋白复合物。它之于生物学和医学的意义就犹如福特T型车之于制造业和交通运输业,即普及了一种革命性技术,并在此过程中颠覆了现状。CRISPR已经被用于治疗人类癌症,而利用它治疗遗传性疾病最快可能在2018年进入临床试验阶段。

 

 

但跟T型车一样,经典版本的CRISPR有些笨拙、不可靠,而且还有点危险。它无法靶向到基因组的任意位置,有时候它会在错误的地方切割。而且,它没有「关闭」选项。如果说T型车的问题是容易过热,那么CRISPR的问题就是容易过度切割。

即使存在这些局限,CRISPR仍将继续成为2018年及以后科学研究的主力工具。但今年,更新颖、更闪亮的基因编辑工具开始亮相,有望超越第一代的CRISPR。所以,如果你才刚刚搞明白CRISPR是怎么回事,那么请做好准备吧,因为基因编辑2.0已经来了。

动力转向

CRISPR的靶向切割动作是其关键特征,但当Cas9切割一个生物体的双股DNA时,这个基因编辑器会引入一种风险因素:细胞在修复那样巨大的基因损伤时可能会犯错。这就是为什么科学家一直在设计新方法,以期用更安全的方式达到相同的效果。

一种方法是让Cas9酶产生突变,使其仍能与DNA结合,但让「剪刀」不再发挥作用。然后,其他蛋白(比如那些能够激活基因表达的蛋白)便可以跟废了武功的Cas9结合,让它们在不改变DNA序列的情况下打开或关闭基因(有时候还会发出光或化学信号)。

 

 

来自哈佛大学和博德研究所的其他科学家一直在对CRISPR系统进行更为大胆的调整:编辑单个碱基对,一次一个。为了做到这一点,他们不得不设计出一种在自然界中不存在的全新的酶,它可以通过化学机制把A-T核苷酸对转化为G-C核苷酸对。这是一个可能带来巨大影响的微小变化。哈佛大学华裔化学家大卫·刘(David Liu)领导的实验室正在从事这项研究工作,据他估计,在人体已知的32,000种致病性点突变中,大约有一半可以通过这种单个转换来进行修复。

“我不希望让公众产生一种错误的观点,认为我们可以把任何人或任何动物乃至培养皿中任何细胞的任何DNA序列转换为任何其他DNA序列,”大卫·刘说,“但即使在我们如今所处的位置,我们也承担着很大的责任。这里的重大问题在于,这个阶段还将发展出多大的能力?以及我们能够多快地把这些技术进步转化为社会效益?”

踩下刹车

细菌进化出CRISPR是把它作为一种原生的防御机制,它的作用就是找出外源DNA并彻底根除。这相当于汽车只有油门,没有刹车,这具有潜在的危险性,尤其是对临床应用而言。CRISPR在细胞中停留的时间越长,它找到某种看起来像是目标的基因并将之切除的机会就越多。

 

 

为了尽量减少这些所谓的脱靶效应,科学家已经开发出了一些新的工具,以更严密控制CRISPR的活动。到目前为止,研究人员已经找到了21种独特的天然抗CRISPR蛋白,这些小分子能够阻断CRISPR。

在医学应用之外,这些「刹车」技术对基因驱动的持续发展也将是至关重要的,这种基因编辑技术能够快速在种群间传播特定的基因修饰。能够以某种方式推动进化,这将让我们拥有一件强有力的工具,来对抗从疾病到气候变化的各种威胁。研究人员正在考虑利用基因驱动灭绝传播疟疾的蚊子,以及根除有害的入侵物种。但是,在大自然中,基因驱动有可能失去控制,并可能带来可怕的后果。

 

 

只有时间才能证明CRISPR-Cas9系统是不是最好的基因编辑工具,抑或只是一场科学变革的开端。对于不同的应用领域,科学家还需要大量的研究才能确定什么工具才最合适,目前能做的,或许只有同时推进所有这些系统的研究。要想把基因编辑技术应用到人类疾病治疗、农作物培育以及携病昆虫的防治上,可能还需要许多年的时间。

毋容置疑的是,基因编辑作为人类历史上的重大范式转变,对未来的影响是颠覆性的。

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